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La Dra. Carol Prives está en la fotoDa Costa Professor 816 Fairchild Center, MC 2422 New York NY 10027 Correo electrónico:[correo electrónico protegido]du Office Phone: (212) 854-2557 Lab Phone: (212) 854-8142 Fax: (212) 865-8246 Cell & Molecular Biology Prives Lab Members Miembro de NAS Miembro de American Academy Miembro de la Royal Society Breve descripción de la investigación:

Estructura y función de la proteína supresora de tumores p53.

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Descripción completa de la investigación:

La mutación del gen supresor de tumores p53 es la lesión más frecuente detectada en el cáncer. En consecuencia, comprender la estructura y función de la proteína p53 normal y cómo se diferencia de las proteínas p53 mutantes que se encuentran comúnmente en los tumores de los pacientes con cáncer debería proporcionar información valiosa. P53 se encuentra en el nexo de una compleja red de señales de agentes de estrés como el daño del ADN o la hipoxia y muchos otros. P53 transmite estas señales a los genes que controlan la detención del ciclo celular, la muerte celular programada, la senescencia, la angiogénesis y procesos adicionales. Está bien establecido que p53 funciona como una proteína de unión al ADN que puede activar o reprimir la transcripción de numerosos genes involucrados en los procesos anteriores. Hemos analizado en detalle los dominios funcionales de p53 y cómo están regulados por modificadores covalentes y no covalentes. El regulador de p53 mejor estudiado es la proteína Mdm2 que es en sí misma un objetivo transcripcional de p53. Curiosamente, dos genes relacionados, p63 y p73, comparten similitudes estructurales y funcionales con p53, aunque sus funciones como supresores de tumores no están claros. Nuestro laboratorio está abordando actualmente las siguientes preguntas sobre estas importantes proteínas:

¿Cómo regula p53 la transcripción de sus genes diana? Hemos tenido un interés de larga data en comprender el mecanismo por el cual p53 reconoce sus sitios de unión en los promotores de sus genes diana y cómo luego trabaja para reclutar o trabajar con cofactores transcripcionales. Nuestros hallazgos han revelado que p53 puede deslizarse sobre el ADN y que se requiere su extremo C-terminal altamente básico para esta actividad. Encontramos que p53, p63 y p73 comparten similitudes, pero también existen diferencias en las formas en que se unen a sus sitios en el ADN que pueden relacionarse con las propiedades únicas del extremo C de p53. Nuestro objetivo actual es deconstruir los modos por los que p53 reconoce sus sitios en el ADN nucleosómico y genómico. Luego, deseamos examinar cómo p53 selecciona sus diversos genes diana para regular diferentes resultados celulares como la detención o la apoptosis. Descubrimos hCAS / Cse1L como un nuevo co-regulador de un subconjunto de genes diana de p53 y muerte celular. También hemos encontrado que cuando se bloquea la replicación del ADN, p53 puede facilitar las etapas iniciales de transcripción de sus genes diana, pero que en algunos casos se inhibe la elongación del ARNm. Finalmente, hemos identificado formas mutantes interesantes de p53 que pueden activar selectivamente algunos objetivos de p53 pero no otros. El objetivo es dilucidar el mecanismo de esta selectividad del gen diana de p53 en estudios futuros.

¿Cómo se regula el circuito p53 / Mdm2? Uno de los interactuantes clave con p53 es la proteína Mdm2 que inhibe p53 por múltiples mecanismos. Mdm2 reprime directamente la actividad transcripcional de p53 y, a través de su capacidad para servir como una ligasa de ubiquitina E3, puede degradar activamente p53 en células no estresadas. Varias señales de estrés interfieren con la capacidad de Mdm2 para inhibir p53. La comprensión de la relación entre Mdm2 y p53 se está estudiando activamente en nuestro laboratorio. Curiosamente, Mdm2 | está en sí mismo ampliamente regulado por estrés y otras señales en las células. Hemos descubierto que la ciclina G1 puede regular este circuito y estamos examinando cómo se controla la ciclina G1 en las células. Un factor importante en la regulación de p53 es una proteína estrechamente relacionada con Mdm2, a saber, MdmX. Mdm2 y MdmX pueden asociarse entre sí y entre sí. Tal formación de complejo es necesaria para la actividad ligasa E3 de Mdm2. Estamos utilizando ensayos bioquímicos y basados ​​en células para comprender cómo Mdm2 y MdmX juntos y por separado regulan p53 y entre sí.

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¿Cómo transmiten las células señales de estrés genotóxico para regular p53 y sus homólogos p63 y p73? Nuestros experimentos se han centrado en las quinasas de punto de control Chk1 y Chk2 y su capacidad para regular p53 y p73. En algunas células humanas, sin embargo, p53 se induce en ausencia de Chk1 o Chk2, mientras que en otras, Chk2 parece ser importante para la activación de p53. Nos gustaría identificar factores y quinasas que regulan p53 cuando Chk2 no está involucrado. También estamos estudiando los mecanismos por los que se regula el recambio de diferentes isoformas de p63 después del daño del ADN.

¿Cuáles son las funciones de los genes p63 y p73 y cómo se regulan sus productos proteicos? Encontramos que un subconjunto de formas mutantes derivadas de tumores de p53 puede regular negativamente las formas normalmente activas de p63 y p73. Esto puede explicar parcialmente por qué en algunos casos las formas mutantes de p53 parecen servir como factores pro-oncogénicos. Buscamos aclarar cuándo y cómo las proteínas p53 mutantes regulan las proteínas p63 / p73 y si esto es importante para la tumorigénesis. También estamos en el proceso de identificar proteínas celulares que interactúan específicamente con p63 y p73 y cómo estas interacciones afectan sus funciones.

¿Cómo promueve p53 la apoptosis? En algunas células tumorales, p53 no promoverá la apoptosis a menos que las células se traten con agentes que dañan el ADN y esperamos determinar el mecanismo por el cual dichos agentes facilitan la muerte celular mediada por p53. También hemos estudiado la apoptosis causada por una forma mutante transcripcionalmente alterada de p53 y encontramos que existen diferencias significativas así como similitudes cuando se compara con la apoptosis causada por p53 de tipo salvaje.

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Finalmente, con respecto al papel central que juega p53 en el cáncer humano, ¿podemos utilizar la información derivada de la investigación básica sobre esta proteína para desarrollar terapias contra el cáncer basadas en p53? La búsqueda de respuestas a estas y otras preguntas son la base de gran parte del trabajo que se realiza actualmente en nuestro laboratorio.

Publicaciones desde 1992

Listado de publicaciones del Dr. Prives en MedLine

Publicaciones representativas:
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  • Cantante, SR, Zhao, R, Barsotti, AM, Ouwehand, A, Fazollahi, M, Coutavas, E, Breuhahn, K, Neumann, O, Longerich, T, Pusterla, T, Powers, MA, Giles, KM, Leedman, PJ, Hess, J., Grunwald, D, Bussemaker, HJ, Singer, RH, Schirmacher, P y C. Prives. 2012 El componente de poro nuclear Nup98 es un supresor de tumores potencial y regula la expresión postranscripcional de genes diana de p53 seleccionados. Mol Cell 48: 799-810.
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