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Análisis de riesgo competitivo

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Descripción general

El análisis de riesgo competitivo se refiere a un tipo especial de análisis de supervivencia que tiene como objetivo estimar correctamente la probabilidad marginal de un evento en presencia de eventos competitivos. Los métodos tradicionales para describir el proceso de supervivencia, como el método de límite de producto de Kaplan Meier, no están diseñados para acomodar la naturaleza competitiva de múltiples causas al mismo evento, por lo tanto, tienden a producir estimaciones inexactas al analizar la probabilidad marginal de eventos de causa específica. Como solución temporal, se propuso la Función de Incidencia Acumulativa (CIF) para resolver este problema en particular mediante la estimación de la probabilidad marginal de un determinado evento en función de su probabilidad de causa específica y la probabilidad de supervivencia general. Este método hibrida la idea del enfoque de límite de producto y la idea de vías causales en competencia, lo que proporciona una estimación más interpretable de la experiencia de supervivencia de múltiples eventos en competencia para un grupo de sujetos. Como muchos análisis, el análisis de riesgo competitivo incluye un método no paramétrico que implica el uso de una prueba de Chi-cuadrado modificada para comparar curvas CIF entre grupos, y un enfoque paramétrico que modela el CIF basado en una función de riesgo de subdistribución.

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1. ¿Qué es un evento competitivo y un riesgo competitivo?

En los datos de supervivencia estándar, se supone que los sujetos experimentan solo un tipo de evento durante el seguimiento, como la muerte por cáncer de mama. Por el contrario, en la vida real, los sujetos pueden experimentar potencialmente más de un tipo de un evento determinado. Por ejemplo, si la mortalidad es de interés para la investigación, entonces nuestras observaciones (pacientes mayores en un departamento de oncología) posiblemente podrían morir de un ataque cardíaco o cáncer de mama, o incluso de un accidente de tráfico. Cuando solo puede ocurrir uno de estos diferentes tipos de eventos, nos referimos a estos eventos como eventos en competencia, en el sentido de que compiten entre sí para entregar el evento de interés, y la ocurrencia de un tipo de evento evitará la ocurrencia de los demás. Como resultado, llamamos a la probabilidad de estos eventos como riesgos en competencia, en el sentido de que la probabilidad de cada evento en competencia está regulada de alguna manera por los otros eventos en competencia, lo que tiene una interpretación adecuada para describir el proceso de supervivencia determinado por múltiples tipos de eventos. .

Para comprender mejor el escenario del evento competitivo, considere los siguientes ejemplos:

1) Un paciente puede morir de cáncer de mama o de un derrame cerebral, pero no puede morir de ambos;
2) Una paciente con cáncer de mama puede morir después de la cirugía antes de que pueda desarrollar una infección hospitalaria;
3) Un soldado puede morir durante un combate o en un accidente de tráfico.

En los ejemplos anteriores, hay más de una vía en la que un sujeto puede fallar, pero la falla, ya sea muerte o infección, solo puede ocurrir una vez para cada sujeto (sin considerar un evento recurrente). Por lo tanto, las fallas causadas por diferentes vías son mutuamente excluyentes y, por lo tanto, se denominan eventos en competencia. El análisis de tales datos requiere consideraciones especiales.

2. ¿Por qué no deberíamos utilizar el estimador de Kaplan Meier?

Al igual que en el análisis de supervivencia estándar, el objeto analítico de los datos de eventos en competencia es estimar la probabilidad de un evento entre los muchos eventos posibles a lo largo del tiempo, lo que permite que los sujetos fracasen en eventos competitivos. En los ejemplos anteriores, podríamos querer estimar la tasa de mortalidad por cáncer de mama a lo largo del tiempo y querer saber si la tasa de mortalidad por cáncer de mama difiere entre dos o más grupos de tratamiento, con o sin ajuste de covariables. En el análisis de supervivencia estándar, estas preguntas se pueden responder utilizando el método de límite de producto de Kaplan Meier para obtener la probabilidad de eventos a lo largo del tiempo y el modelo de riesgo proporcional de Cox para predecir dicha probabilidad. Asimismo, en los datos de eventos en competencia, el enfoque típico implica el uso del estimador de KM para estimar por separado la probabilidad de cada tipo de evento, mientras se tratan los otros eventos en competencia como censurados además de aquellos que están censurados por pérdida de seguimiento o retiro. Este método de estimación de la probabilidad de un evento se denomina función de riesgo de causa específica, que se expresa matemáticamente como:

La variable aleatoria Tc denota el tiempo hasta la falla del evento tipo c, por lo tanto, la función de peligro por causa específica hc (t) da la tasa de falla instantánea en el tiempo t del evento tipo c, dado que no falla desde el evento c en el tiempo t.

En consecuencia, existe un modelo de riesgo de causa específica basado en el modelo de riesgo proporcional de Cox que tiene la forma de:

Este modelo de riesgo proporcional del tipo de evento c en el momento t permite que los efectos de las covariables difieran según el tipo de evento, como sugiere el coeficiente beta subindicado.

Usando estos métodos, se puede estimar por separado la tasa de fallas para cada uno de los eventos en competencia. Por ejemplo, en nuestro ejemplo de mortalidad por cáncer de mama, cuando la muerte por cáncer de mama es el evento de interés, la muerte por ataque cardíaco y todas las demás causas deben tratarse como censuradas además de las observaciones censuradas convencionales. Esto nos permitiría estimar el riesgo de causa específica para la tasa de mortalidad por cáncer de mama y pasar a ajustar un modelo de riesgo de causa específica sobre la mortalidad por cáncer de mama. El mismo procedimiento puede aplicarse a la muerte por ataque cardíaco cuando se convierte en un evento de interés.

Una salvedad importante del enfoque de causa específica es que aún asume la censura independiente para sujetos que en realidad no están censurados pero fallaron en eventos competitivos, como para la censura estándar, como la pérdida de seguimiento. Suponga que esta suposición es cierta, cuando se enfoca en la tasa de muerte por causa específica por cáncer de mama, entonces cualquier sujeto censurado en el momento t tendría la misma tasa de muerte por cáncer de mama, independientemente de si el motivo de la censura es una ECV u otra causa de muerte. o pérdida durante el seguimiento. Esta suposición equivale a decir que los eventos en competencia son independientes, que es la base para que el tipo de análisis KM sea válido. Sin embargo, no hay forma de probar explícitamente si esta suposición se cumple para un conjunto de datos determinado. Por ejemplo, nunca podemos determinar si un sujeto que murió de un ataque cardíaco habría muerto de cáncer de mama si no hubiera muerto de un ataque cardíaco, ya que la posible muerte por cáncer es inobservable para los sujetos que murieron por un ataque cardíaco. Por lo tanto, las estimaciones de la función de riesgo de causa específica no tienen una interpretación informativa, ya que se basan en gran medida en el supuesto de censura de independencia.

3. ¿Cuál es la solución?

Hasta la fecha, el enfoque alternativo más popular para analizar los datos de eventos en competencia se denomina Función de incidencia acumulativa (CIF), que estima la probabilidad marginal de cada evento en competencia. La probabilidad marginal se define como la probabilidad de los sujetos que realmente desarrollaron el evento de interés, independientemente de si fueron censurados o fallaron en otros eventos competitivos. En el caso más simple, cuando solo hay un evento de interés, el CIF debe ser igual a la estimación (1-KM). Sin embargo, cuando hay eventos en competencia, la probabilidad marginal de cada evento en competencia se puede estimar a partir de CIF, que se deriva del peligro de causa específica, como discutimos anteriormente. Por definición, la probabilidad marginal no asume la independencia de los eventos en competencia, y tiene una interpretación que es más relevante para el médico en los análisis de costo-efectividad en los que la probabilidad de riesgo se usa para evaluar la utilidad del tratamiento.

3.1 Función de incidencia acumulada (CIF)

La construcción de un CIF es tan sencilla como la estimación de KM. Es producto de dos estimaciones:

1) La estimación del peligro en el tiempo de falla ordenado tf para el tipo de evento de interés, expresado como:


donde mcf denota el número de eventos para el riesgo c en el momento tf y nf es el número de sujetos en ese momento.

2) La estimación de la probabilidad general de sobrevivir al tiempo anterior (td-1):


donde S (t) denota la función de supervivencia global en lugar de la función de supervivencia específica de la causa. La razón por la que tenemos que tener en cuenta la supervivencia general es simple pero importante: un sujeto debe haber sobrevivido a todos los demás eventos en competencia para fallar del tipo de evento c en el tiempo tf.

Con estas dos estimaciones, podemos calcular la probabilidad de incidencia estimada de fallar a partir del tipo de evento c en el momento tf como:


La ecuación se explica por sí misma: la probabilidad de fallar debido al tipo de evento c en el momento tf es simplemente el producto de sobrevivir a los períodos de tiempo anteriores y el peligro específico de la causa en el momento tf.

El CIF para el tipo de evento c en el tiempo tf es entonces la suma acumulada hasta el tiempo tf (es decir, de f ’= 1 af’ = f) de estas probabilidades de incidencia sobre todos los tiempos de falla del tipo de evento c, que se expresa como:

Como mencionamos anteriormente, el CIF es equivalente a un estimador de 1 KM cuando no hay un evento competitivo. Cuando hay un evento competitivo, el CIF difiere del estimador 1-KM en que usa la función de supervivencia general S (t) que cuenta las fallas de eventos competitivos además del evento de interés, mientras que el estimador 1-KM usa el tipo de evento función de supervivencia específica Sc (t), que trata las fallas de eventos en competencia como censuradas.

Al utilizar la función de supervivencia general, CIF evita la necesidad de hacer suposiciones no verificables de independencia de la censura de eventos en competencia. Dado que S (t) es siempre menor que Sc (t), en los datos de eventos en competencia, el CIF siempre es menor que las estimaciones de 1-KM, lo que significa que 1-KM tiende a sobreestimar la probabilidad de falla del tipo de evento de interés. . Otra ventaja es que, por definición, el CIF de cada evento en competencia es una fracción de S (t), por lo tanto, la suma de cada peligro individual para todos los eventos en competencia debe ser igual al peligro general. Esta propiedad de CIF hace posible diseccionar el peligro general, que tiene interpretaciones más prácticas.

3.2 Análisis no paramétrico

Gray (1988) propuso una prueba no paramétrica para comparar dos o más CIF. La prueba es análoga a la prueba de rango logarítmico que compara las curvas KM, utilizando un estadístico de prueba de Chi-cuadrado modificado. Esta prueba no requiere la suposición de censura independiente. Lea el artículo original para obtener detalles sobre cómo se construyen estas estadísticas de prueba.

3.3 Análisis paramétrico

Fine y Gray (1999) propusieron un modelo de riesgos proporcionales que apunta a modelar el CIF con covariables, tratando la curva CIF como una función de subdistribución. La función de subdistribución es análoga al modelo de riesgo proporcional de Cox, excepto que modela una función de riesgo (conocida como riesgo de subdistribución) derivada de un CIF. La función de peligro de subdistribución fina y gris para el tipo de evento c se puede expresar como:

La función anterior estima la tasa de riesgo para el tipo de evento c en el momento t basado en el conjunto de riesgos que permanece en el momento t después de tener en cuenta todos los tipos de eventos que ocurrieron anteriormente, lo que incluye eventos en competencia.

El modelo de riesgo proporcional basado en CIF se define entonces como:

Este modelo cumplió con el supuesto de riesgo proporcional para el riesgo de subpoblación que se modela, lo que significa que la fórmula del índice de riesgo general es esencialmente la misma que para el modelo de Cox, excepto por una pequeña diferencia cosmética de que las betas en el modelo de Cox se reemplazan por gammas en Fine y El modelo de Gray. En consecuencia, debemos interpretar los gammas de manera similar a como lo hacemos para las betas estimadas a partir de un modelo de Cox, excepto que estima el efecto de ciertas covariables en presencia de eventos competitivos. El modelo fino y gris también se puede ampliar para permitir covariables dependientes del tiempo.

Hoy en día, el análisis de datos en competencia utilizando métodos no paramétricos o paramétricos está disponible en los principales paquetes estadísticos, incluidos R, STATA y SAS.

Lecturas

Libros de texto y capítulos

J. D. Kalbfleisch y Ross L. Prentice, 'Riesgos en competencia y modelos multiestado', en The Statistical Analysis of Failure Time Data (Hoboken, N.J .: J. Wiley, 2002), págs. 247-77.
La idea de CIF se propuso por primera vez en este libro. Le brinda una justificación convincente de por qué no puede analizar datos de la competencia con el método de Kaplan Meier.

David G. Kleinbaum y Mitchel Klein, 'Análisis de supervivencia de riesgos competitivos', en Survival Analysis: A Self-Learning Text (Nueva York: Springer, 2012), págs. 425-95.
Toda esta página se tomó prestada en gran medida de este increíble capítulo de Kleinbaum & Klein, ¡lo recomiendo mucho! PD Recomiendo encarecidamente todos los libros de texto de estadística de Kleinbaum en general.

Bob Gray (2013). cmprsk: Análisis de subdistribución de riesgos en competencia. Versión del paquete R 2.2-6. http://CRAN.R-project.org/package=cmprsk
Este es el manual del usuario de R package cmprsk, proporciona una guía amigable para el ser humano sobre cómo implementar esas funciones.

stcrreg: regresión de riesgos competitivos, StataCorp. 2013. Stata 13 Base Reference Manual. College Station, TX: Stata Press.
Este es el manual de usuario de STATA, sé muy poco sobre él, pero parece ser informativo para los usuarios expertos de STATA.

Modelo de riesgos de subdistribución proporcional para datos de riesgos en competencia, SAS Institute Inc. 2013. Guía del usuario de SAS / STAT® 13.1: pp5991-5995. Cary, Carolina del Norte: SAS Institute Inc.
Este es uno de esos documentos del foro de SAS que describe cómo analizar el riesgo competitivo utilizando PROC PHREG en SAS. Muy detallado y útil.

Artículos metodológicos

Prentice, Ross L. y col. El análisis de tiempos de falla en presencia de riesgos competitivos. Biometrics (1978): 541-554.
Este artículo es muy similar al capítulo del libro de Kalbfleisch y Prentice, probablemente sean el mismo artículo.

Gray, Robert J. Una clase de pruebas de muestras K para comparar la incidencia acumulada de un riesgo competitivo. The Annals of Statistics (1988): 1141-1154.
Este es el artículo que propuso la prueba Chi-cuadrado modificada para comparar dos o más CIF. ¡Épico!

Bien, Jason P. y Robert J. Gray. Un modelo de riesgos proporcionales para la subdistribución de un riesgo competitivo. Revista de la Asociación Estadounidense de Estadística 94.446 (1999): 496-509.
Este es el artículo que propuso la función de riesgo de subdistribución y el modelo de riesgo proporcional para CIF. ¡Épico!

Latouche, Aurélien y col. Modelo de regresión mal especificado para el peligro de subdistribución de un riesgo competitivo. Estadísticas en medicina 26.5 (2007): 965-974.
Este artículo criticó el mal uso de la función de riesgo de subdistribución en artículos publicados. Es útil ya que señaló algunos errores comunes al usar este método.

Lau, Bryan, Stephen R. Cole y Stephen J. Gange. Modelos de regresión de riesgo en competencia para datos epidemiológicos. Revista estadounidense de epidemiología 170.2 (2009): 244-256.
Este documento ofrece un excelente resumen del CIF y la regresión de riesgos competitivos, con gráficos vívidos. También tiene una aplicación de este método en datos del mundo real. Muy útil para epidemiólogos.

ciencias políticas relaciones internacionales

Zhou, Bingqing y col. Regresión de riesgos competitivos para datos estratificados. Biometrics 67.2 (2011): 661-670.
El documento amplió los métodos de Gray para analizar datos estratificados.

Zhou, Bingqing y col. Regresión de riesgos competitivos para datos agrupados. Bioestadística 13.3 (2012): 371-383.
El documento amplió los métodos de Gray para analizar datos agrupados.

Andersen, Per Kragh y col. Riesgos competitivos en epidemiología: posibilidades y peligros. Revista internacional de epidemiología 41.3 (2012): 861-870.
Un buen resumen y crítica de los métodos de Gray.

Artículos de aplicación

Wolbers, Marcel y col. Modelos pronósticos con riesgos competitivos: métodos y aplicación a la predicción del riesgo coronario. Epidemiología 20.4 (2009): 555-561.
Este documento comparó el modelo de Fine y Gray con el modelo estándar de Cox en el análisis de la mortalidad por enfermedad coronaria y mostró que el modelo de Cox sobrestimó el riesgo.

Wolbers, Marcel y col. Análisis de riesgos competitivos: objetivos y enfoques. Revista europea del corazón (2014): ehu131.
Este artículo también es de Wolbers et al. pero ofrece una revisión más extensa del método de Gray y un ejemplo de análisis de la efectividad de los desfibriladores automáticos implantables.

Grover, Gurprit, Prafulla Kumar Swain y Vajala Ravi. Un enfoque de riesgo competitivo con la censura para estimar la probabilidad de muerte de pacientes con VIH / SIDA que reciben terapia antirretroviral en presencia de covariables. Cartas de investigación estadística 3.1 (2014).
Una aplicación clásica en la investigación del tratamiento del VIH.

Dignam, James J., Qiang Zhang y Masha Kocherginsky. El uso e interpretación de modelos de regresión de riesgos competitivos. Investigación clínica del cáncer 18.8 (2012): 2301-2308.
Este artículo utilizó datos de ejemplo de un ensayo clínico de un grupo de oncología de radioterapia para el cáncer de próstata para mostrar que un modelo de riesgo diferente puede llevar a conclusiones muy diferentes sobre el mismo predictor.

Tutoriales de R

Scrucca, L., A. Santucci y F. Aversa. Análisis de riesgos competitivos con R: una guía sencilla para los médicos. Trasplante de médula ósea 40.4 (2007): 381-387.
Un muy buen tutorial sobre la estimación de CIF en R para personas no estadísticas.

Scrucca, L., A. Santucci y F. Aversa. Modelado de regresión del riesgo competitivo utilizando R: una guía detallada para los médicos. Trasplante de médula ósea 45,9 (2010): 1388-1395.
Un tutorial muy agradable sobre cómo ajustar la regresión de riesgos de la competencia en R para personas no estadísticas.

Scheike, Thomas H. y Mei-Jie Zhang. Analizar datos de riesgos de la competencia utilizando el paquete R timereg. Revista de software estadístico 38.2 (2011).
Una introducción a un timereg de paquete R que no sea el paquete cmprsk para el análisis de datos de la competencia.

Tutoriales de STATA

Coviello, Vincenzo y May Boggess. Estimación de la incidencia acumulada en presencia de riesgos competitivos. Revista STATA 4 (2004): 103-112.

Tutoriales SAS

Lin, Guixian, Ying So y Gordon Johnston. Analizar datos de supervivencia con riesgos competitivos utilizando software SAS. Foro Global SAS. Vol. 2102, 2012.

Cursos

Sally R. Hinchlie. Riesgos en competencia: ¿qué, por qué, cuándo y cómo? Análisis de supervivencia para investigadores jóvenes, Departamento de Ciencias de la Salud, Universidad de Leicester, 2012
Una conferencia impresionante sobre el análisis de riesgos de la competencia con muchos gráficos para comprender el método.

Bernhard Haller. Análisis de datos de riesgos competitivos y simulación de datos después de peligros de subdistribución predefinidos, Seminario de investigación, Instituto de Estadística Médica y Epidemiología, Universidad Técnica de Munich, 2013
Enseñarle cómo simular datos de la competencia, un poco difíciles de seguir.

Roberto G. Gutiérrez. Regresión de riesgos competitivos, Reunión del Grupo de Usuarios de Stata de Australia y Nueva Zelanda de 2009. StataCorp LP, 2009
Una conferencia sobre el uso de STATA para analizar datos de riesgos competitivos.

Zaixing Shi, Análisis de riesgos en competencia - Presentación de Epi VI, presentación de la clase del semestre de primavera de 2014.
¡Estas son mis diapositivas de presentación!

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